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細胞

オートファジー・身体のリセット機能

オートファジー
人の体は常に自動リセットされる

オートファジー(autophagy)とは、細胞が細胞内のタンパク質を分解し、自らの栄養源などとして再利用するシステムです。

autophagyは、ギリシア語のauto(自ら)phagy(食べる)からきています。日本語では自食作用といいます。一般的に、動物では「リソゾーム(リソソーム)」、植物や酵母では「液胞」という細胞内小器官がオートファジーを担います。

オートファジーは、1960年代に、リソゾームでその現象が確認されていたましたが、その分子メカニズムは長い間解明されていませんでした。その解明に貢献したのが、生物学者の大隅良典(1945― )です。大隅は1988年(昭和63)に東京大学教養学部生物学教室助教授となって研究室を率い、あまり注目されていなかった酵母の「液胞」に着目しました。わずか2か月後に、大隅、馬場美鈴(ばばみすず)(当時、日本女子大学研究員)ら研究スタッフは、液胞の中にミトコンドリアやタンパク質が取り込まれ分解されていく様子を顕微鏡で撮影することに世界で初めて成功しました。大隅らは、さらに酵母を栄養不足状態にすると、細胞質の中に隔離膜ができその膜がどんどん大きくなり、不要なタンパク質を取り込んだ二重膜構造の分子「オートファゴソーム」が形成されることを突き止めました。そして、このオートファゴソームが、液胞と融合して不要なタンパク質が分解され、生存に必要なタンパク質が生み出されていくオートファジーの仕組みを解明しました。

その後、大隅らは1993年(平成5)、栄養不足にしてもオートファジーが起こらない酵母と正常な酵母の比較から、オートファジーに不可欠な遺伝子群(ATG)を発見しました。オートファジーの制御にかかわる遺伝子は、酵母以外の人間などの高等生物でも存在することが解明されました。これを機にオートファジー研究は、世界的に急速に広がっていきました。大隅はオートファジーの仕組みを解明した功績により、2016年のノーベル医学生理学賞を受賞しました。

オートファジーが注目されるのは、生存に欠かせない仕組みであるという理由だけでなく、多くの病気、感染症の予防、免疫応答などに深くかかわっていることが分かってきたからです。たとえば高齢化社会で問題になっているアルツハイマー病は、脳の神経細胞に不要なタンパク質が蓄積して発症するといわれていますが、こうした神経系の病気はオートファジーの掃除・分解機能が正常に働かないためではないかと考えられています。癌(がん)細胞も、オートファジーを逆に悪用して生き延びることが分かってきました。本来、癌は不要な細胞として、細胞内小器官の「ミトコンドリア」などによる細胞死(アポトーシス)誘導によって除去されます。しかし放射線治療や抗癌剤投与によって、ミトコンドリアが傷つけられると、オートファジーが活発になりミトコンドリアを処理してしまいます。つまり癌細胞は、オートファジーを巧みに利用して治療から逃れていることになります。ほかに細菌などの感染を防ぐ作用も確認されており、研究が進めば、病気の画期的な予防法や治療法の解明につながると期待されています。

体内のクリーニングとリサイクル

人の身体は、約37兆個の細胞からできています。日々、細胞の中ではエネルギーや材料など、生命維持のために必要なものがつくられています。その過程では、不要な老廃物(ごみ)が出てきます。このごみの処理がスムーズにできず細胞内にたまってしまうと、細胞の働きは悪くなり、健康を維持できなくなります。そこで細胞にはごみをクリーニングしてリサイクルするシステムが備わっており、それがオートファジーです。オートファジーでは、細胞内でつくられた特殊な膜(隔離膜)が、ごみを包み込んで(オートファゴソーム)分解したあと、リサイクルされます。

オートファジーは細胞の中のものを分解して食べるしくみで普段からその働きは見られますが、とくに細胞が飢餓状態に直面したときに活発になります。クリーニングをする役割だけでなく、外から栄養を摂れないときに、自分自身を分解して材料をリサイクルする役割ももっています。

空腹時のエネルギー源ではない

マウスの実験では、絶食させ細胞が飢餓状態におかれると、12~24時間後にオートファジーの活動が最大になることが確認されています。人の場合は、16時間後といわれています。

人が飢餓状態に陥ったとき、しばらくの間は蓄積した脂肪を分解してエネルギーにします。その間オートファジーは、細胞内の掃除に集中します。蓄積した脂肪が無くなったときは、細胞内の不要なものから順に分解しエネルギーに変えて生きていきます。

病気治療にもオートファジー

溶連菌(ようれんきん)等が、心臓などに侵入すると重大な事態をもたらしますが、オートファジーが働いて細胞内へ進入した菌を食べて処理していることが分かりました。

オートファジーの機構とよく似たものの一つに、マクロファージや好中球などの食細胞が行う貪食(ファゴサイトーシス)があります。これらの食細胞は、体内に侵入した異物や病原体を、ファゴソームという小胞に包んだ形で取り込みます。ファゴソームは細胞質内で、オートファゴソームと同様にリソソームと膜融合してファゴリソソームとなり小胞内部の異物を消化分解します。

しかしリステリア属の細菌は、内部からファゴソームを破壊して貪食の機構から逃れ、細胞質内に感染(細胞内感染)しようとします。オートファジーはこのようにして細胞質内に逃れた細菌を、再び捕えなおして分解する働きも果たしており、この働きによって生体を微生物による感染から守っていると考えられています。

さらに、ネズミを使った実験で、オートファジーが起こらないようにすると、神経細胞が傷害されアルツハイマー病に似た病気になるという結果が得られました。細胞の中に異常タンパク質のかたまりができていたのです。つまりオートファジーによって、悪いものが取り除かれて病気を防いでいると考えられています。このことから、オートファジーを高めることにより、脳の中でアルツハイマー病などの原因となる物質を分解するという、今までとはまったく違った治療法を確立できるのではないかと期待されています。

アポトーシス

オートファジーに似ているのが、「アポトーシス」です。これは不要になった細胞が死ぬことを命じられるものです。

例えば私たちは胎児の時には、手の指の間に水かきのようなものがあります。それがアポトーシスによって指の間の細胞が死ぬことで、それぞれの指が離れるのです。ほかにも、ガン細胞のように非常事態になった細胞はアポトーシスによって死ぬようにプログラムされています。しかし、ガン細胞がアポトーシスを免れる場合があります。この場合には、オートファジーによって、ガン細胞が死ぬことが示されています。オートファジーは、ガンなどの病気の治療法としても有効な手段になるでしょう。

生物の細胞の死に方には、「ネクローシス」と「アポトーシス」という2つの種類があります。

ネクローシスとは壊死のことで、病気や外部からの力によって細胞が損傷し、死に至ることです。けがややけどなどによって皮膚が損傷すること、血行不良のために手足の先が腐ってしまうことなどがこれにあたります。ネクローシスは炎症や痛みを伴うのが普通です。

一方、アポトーシスとは「プログラムされた細胞死」、つまり、遺伝子情報として死ぬことがあらかじめ決定づけられている細胞死です。これは、生体をよりよい状態に保持したり成長させたりするために、積極的に引き起こされる「細胞の自死」と言えます。例えば、オタマジャクシがカエルになると尻尾がなくなりますが、これはアポトーシスによるものです。アポトーシスは通常、炎症や痛みを伴いません。

「炎症や痛みを起こさず細胞を死滅させる」というアポトーシスを、生体にとって有害な細胞に対して人工的に起こすことができれば、健康状態を保ったまま悪性新生物(=がん)をはじめとした有害な細胞を亡きものにすることができるでしょう。

肝臓のオートファジー

飢餓応答

肝臓は、飢餓状態の時に栄養源を供給するため自身のタンパク質を分解することが知られています。野生型マウスでは、48時間の絶食により肝臓の総タンパク質量の30〜40%が消失し、肝臓および血中のアミノ酸濃度が一過的に上昇します。一方、肝臓特異的Atg7欠損マウスでは、絶食に伴う肝タンパク質量の減少が確認されず、アミノ酸の上昇も確認されません。重要なことに、野生型マウスは一過的なアミノ酸上昇以降に血糖値が維持されたが、変異マウスでは低血糖となりました。このことは、絶食時における糖新生に肝臓のオートファジーが重要な役割を担うことを示唆しています。

恒常性維持

高等動物においては、栄養が豊富な状態においてもオートファジーは基底レベルで起こっています。実際、初代培養肝細胞などでは富栄養下でもオートファゴソーム形成も、長寿命タンパク質の分解も確認されます。条件付きAtg7 ノックアウトマウスを用い1ヶ月間肝臓においてAtg7を欠損させたマウスは、肝実質細胞の膨張や一部に肝細胞死を伴った重篤な肝肥大、肝障害を引き起こします。

栄養条件に係らず起こっているオートファジーが細胞内成分を代謝することにより、常に細胞内を浄化しているのです。

腫瘍抑制

オートファジーには腫瘍(癌)抑制効果があり、癌を予防する可能性があります。異常細胞ができた場合、これを分解してリサイクルすることによって、腫瘍が増殖していくのを抑えることが考えられます。

 

 

絶食時の体内

細胞

細胞は、常に細胞外液から必要成分を摂り入れて代謝し、生命を維持しています。糖質、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、酸素など生命活動に必要な物質です。

絶食状態がしばらく続いた場合、細胞外液には必要成分が不足してきます。このとき、生体を維持するために、蓄積栄養素(脂肪等)を分解しエネルギー源(ブドウ糖)に変換して代謝を維持します。内臓脂肪、皮下脂肪、骨髄の順にブドウ糖に変換して、エネルギー源として消費していきます。

このとき同時に細胞内では、内部に蓄積している老廃物を排出する機能が高まります。

細胞外液中に栄養素と老廃物が過剰に存在する状態の場合は、必要成分の吸収は行われるが、細胞内で発生する代謝産物の排出が円滑にできません。細胞膜は半透過性をもっているため、濃度の低い側から高い側に移行することができません。そのため、細胞内の代謝産物は外液中に円滑な移行ができず、内部に蓄積されていきます。ところが絶食状態になると、外液中の成分は最小限の濃度になるため、細胞内の蓄積物質は外液中に排出されるようになります。

一方で細胞内に存在する代謝産物(老廃物)は、オートファジーによって分解されエネルギー化されて最終代謝産物になります。最終代謝産物は、細胞膜を透過して外液中に円滑に排出されます。また、病原体などの微生物が存在している場合は、オートファジーによって細胞の酵素に分解され、エネルギー源として使われ、余剰分は外液中に排出されます。

細胞の内外に不要成分がない状態になると、細胞の代謝が円滑に行われるようなります。代謝が高まると、機能低下していた細胞は復活します。炎症や潰瘍をおこしていた細胞は、自動修復されます。修復ができない細胞は分解排除して、新たに細胞が産生し組織は正常化します。

癌細胞などの変異を起こしている細胞は、分解排除され正常細胞が新生します。この過程は、ある程度の日数を必要とします。絶食後に、体質改善と遺伝子修復を継続することによって、すべての細胞を正常細胞に修復することができます。

組織の変化

病的組織は、代謝産物が結合組織内に停滞して細胞の代謝を妨げています。

絶食状態になると、組織を循環する体液は濃度が低くなります。そのため、停滞している老廃物は、溶解流出し排出されます。その結果、細胞外液は循環が促進され、細胞の代謝が円滑に進む条件ができます。

臓器の修復・改善

小腸内壁の絨毛細胞は、外側(腸管内)から順次分解剥離して体外に排出されます。外側から剥離すると同時に、内側(体内)に細胞が新生します。こうして通常より速い速度で新生細胞が増加することによって、腸組織は機能を高めます。

内壁に炎症や潰瘍がある場合は、細胞の新生によって修復されます。

体内のすべての組織から排出された老廃物の大部分は、小腸壁の絨毛上皮細胞から排出され、便として体外に排出されていきます。これらの排出物を、腸壁に蓄積していた宿便と誤認されることが多くあります。

  • 肝臓

肝臓の細胞は、絶食効果により機能が高まり解毒・排泄が効率よく営まれるようになります。全身の組織から排出された老廃物、脂肪の分解産物、老朽細胞の分解産物 等の成分のうち、腎臓で排泄ができないものは肝臓で分解処理されます。分解された老廃物は、胆管を経て胆のうに蓄えられ必要に応じて腸内に運ばれて消化を助け、便として体外に排泄されます。

  • 腎臓

腎臓の細胞は、絶食効果によって機能が向上し排泄機能が高まります。

全身組織から排出された多種多量の老廃産物は、その大部分が腎臓から排泄されます。

そのため、尿は混濁し、臭気が強くなります。

  • 血管

血管細胞は、絶食効果により機能が高まり柔軟性と強靭性を回復します。

循環する血液が浄化されるにしたがって血管内壁に付着するプラークは、溶解し排出されます。そのため、動脈はさらに柔軟になり、血管内腔は広がり循環は円滑になります。血液の循環促進は、全身組織の機能向上につながります。

  • その他器官

全身のすべての器官は、同時に機能が高まります。

老廃物の排泄は、肝臓・腎臓を通してのみでなく、粘膜、皮膚、目、耳、鼻、気管、口腔等から様々な形で分泌され排泄されます。

自律神経・内分泌

神経系と内分泌腺の細胞は絶食効果によって機能が向上し、全身組織のコントロールが円滑に行われるようになります。そのため、体内の浄化と改善が速やかに運ばれます。

免疫

免疫細胞の機能向上と、免疫システムの円滑化が進みます。

免疫細胞は、血漿成分の質とバランス、脳幹、視床、肝臓、副腎等の機能に依存し左右されます。特に影響が大きい血液質が向上するため、免疫細胞の機能が高まります。そのため、絶食中に病原体が侵入しても、これを阻止する機能が向上します。

病原体は侵入できない

病原体の侵入経路は、皮膚や目、口腔、気管などの粘膜が主です。

絶食時 粘膜等の細胞は排出優位の状態になっているため、病原体は侵入できません。細胞が、吸収優位の状態にあるときは、栄養成分とともに病原体の侵入が容易です。侵入後は、微生物が繁殖しやすい条件にあれば、増殖が進みます。微生物の繁殖条件の主たるものは、微生物の栄養素となる老廃物等です。特に、タンパク質、脂質の代謝産物は、微生物の繁殖を促します。

絶食状態にあると、老廃物の排出が優位になるため、微生物の侵入は困難になります。また、病原体(ウィルス、細菌等)が侵入した場合は、免疫細胞が強化されているため、速やかに病原体を排除することができます。

 

オートファジーを日常に活かす

日常的に、オートファジーのスイッチを入れる生活を送っていると、疲労予防、あらゆる病気の予防、認知症予防、老化予防など、得るものは大きくなります。

そのためには、過食・飽食を避け、間食を控え、シンプルな食事にすることです。過度の負担を内蔵に与えないために、加工度の高い食品、農薬が多く含まれるもの、動物食品などは、極力控えることです。

オートファジーのスイッチが入るには、少なくとも16時間の絶食が必要です。したがってベストは夕食1食、次が昼夕の2食です。お腹を空にしておく時間が長いほど、体内クリーニングと体内リセットが頻繁に行われます。